Anadolu’nun bir çok bölgesi gibi Denizli de asırlar boyunca çeşitli istilalara uğramıştır. M.Ö 2500 senesinde Luviler’in istilasına uğrayan Denizli, daha sonra Hitit İmparatorluğunun toprağı olmuştur. Hititlerden sonra Frikya, sonra da Lidyalılarca ele geçirilmiştir. M.Ö 6. asırda Persler tarafından işgal edilmiş, M.Ö. 4. asırda Makedonya Kralı İskender, Anadolu ve İran’ı istila edince, Makedonya İmparatorluğuna dahil olmuştur. İskender’in ölümü ile imparatorluk parçalanmış, bu bölge Asya İmparatorluğu kısmında kalmıştır. Sonrasında Bergama Krallığı bu bölgeyi ele geçirmiş, bu krallık M.Ö 130 da Roma’nın nüfuzuna geçince, bölge Roma İmparatorluğu içinde kalmıştır. Roma İmparatorluğu M.S 395 te ikiye bölününce, bu bölge Bizansın payına düşmüştür. Yedi ve onuncu asırlarda İslam orduları bu bölgeye pekçok akınlar düzenlemişlerdir.
1071 Malazgirt Zaferinden sonra Anadolu fatihi ve Türk Devletinin kurucusu Selçuklu Kutalmışoğlu Süleyman Şahin komutasındaki Türk Oğuz orduları bu bölgeyi fethetmişlerdir. 1110 senesinde Birinci Haçlı Seferinde Kommenoslar Denizli’yi geri aldılar. 1158 ve 1189 da Türkler yeniden bölgeye hakim oldular. Türklerle Bizanslılar arasında el değiştiren Denizli, 1206 da yeniden fethedilerek Konya’ya bağlandı. 1255 te Bizanslılar Denizli’yi geri aldılarsa da birkaç sene kalabildiler. Denizli Beyleri, Ladik Beyleri ve İnançoğulları Beyliği, Germiyanoğlu Beyliğine bağlandı. 1300-1381 arasında İnançoğullarından dört Türkmen Beyi Denizli’de saltanat sürdü. İnançoğullarından önce Sahib-Ataoğulları, Denizli’yi Germiyanoğullarından almış, fakat kısa bir müddet sonra terk etmişlerdir.
1390 da Sultan Yıldırım Bayezıd, Germiyan beyliği ile birlikte Denizli’yi Osmanlı topraklarına katmıştır. 1402 Ankara savaşından sonra Germiyanoğulları tekrar Denizli’ye hakim olmuşlarsa da, 1423 te Germiyan Beyliği ve Denizli tekrar Osmanlı toprağı olmuştur. 1423’ten bu yana hiçbir istilaya maruz kalmamıştır.
Osmanlı devrinde merkezi Kütahya’da bulunan Anadolu Beylerbeyliğinin 14 sancağından biri olan Aydın’a bağlı kaza merkezi iken, kısa bir müddet sonra sancak olmuştur. Tanzimattan sonra da İzmir vilayetinin 6 sancağından biri olmuştur. 1. Dünya savaşından sonra Menderes Nehrinin sağ yanı Yunanlılara, sol tarafı İtalyanlara verilmiştir. Ancak İtalyanlar bu bölgeyi işgal etmediler. Yunanlılar 5 Temmuz 1920’de Buldan kasabasına kadar geldiler. 4 Eylül 1922 de kaçarken çok sayıda Buldanlı’yı şehid etmişlerdir. Denizli, Cumhuriyet devrinde il olmuştur.